——液态活检行业研究报告
近日，一篇题为《重大突破！一滴血可测癌症，已被批准临床使用》的文章引发了网络热议，文章标题让众多网友误解为“只要抽血化验，就可以测出是否患上癌症”。实际上，“一滴血测癌”是清华大学生命科学学院教授罗永章和他的团队自主研发了一种专门检测热休克蛋白90α的试剂盒，患者只需取一滴血，即可用于癌症病情监测和治疗效果评价，并非是网友误解的检测是否存在肿瘤，而是对已经诊断肿瘤的动态评估。
传统的检测肿瘤技术需要通过穿刺等手段获取患者的肿瘤组织切片，显然一滴血可以为患者提供更便捷的无痛微创检测方式。除了报道上所提到的检测热休克蛋白90α试剂盒外，医学界早已存在液态活检技术，同样通过血液可以实现肿瘤病情监测和治疗效果评价等，达到与传统组织检测等同的效果，并已逐渐广泛应用在科研及临床治疗中，而且在未来很有可能应用于肿瘤的早期筛查。虽然目前的技术距离一滴血测癌仍有很长一段距离，但几毫升血液检测癌症在可预期不久的将来极有可能实现。
液态活检技术介绍
液态活检技术的主要样本来源包括循环肿瘤细胞(CTC)，循环肿瘤DNA（ctDNA）碎片和外泌体。CTC是由原发灶或转移灶释放的，进入外周血循环的肿瘤细胞，侧重于细胞病理，适用于治疗后的病情监测，判断预后等；ctDNA是肿瘤细胞释放到血液循环系统中的DNA，侧重基因层面，获取突变信息，适用于早期筛查，个性化用药指导，耐药性监测等；外泌体所含信息丰富，包括蛋白质，RNA 等，不仅能用于临床诊断，还有可能能够用于疾病的治疗。
CTC技术的弊端在于血液中CTC的含量极少，且不易提取，其应用范围由此受到了很大限制；外泌体技术目前仍处于早期科研阶段，距大范围市场应用还有较长周期。因此，综合技术的成熟度、应用范围的广度、测序成本的合理性等考虑，ctDNA技术是目前最主流的液态活检技术。
ctDNA技术及应用
循环肿瘤DNA (Circulating Tumor DNA，ctDNA)，是指肿瘤细胞DNA经脱落或者当细胞凋亡后释放进入循环系统，游离于细胞外的由肿瘤细胞释放的小片段cfDNA，是cfDNA的一部分。健康人血液中的cfDNA含量极低，不容易检测到。而癌症病人血液中，根据其病情阶段，可以检测到含量不等的cfDNA或ctDNA。在传统的检测手段中，为了获取肿瘤DNA，活检往往是侵入性的，有风险的，有时甚至是无法做到的。此外，单次活检未必能测定肿瘤中通常存在的异质性。幸运的是，随着基因测序的飞速发展，目前，已能在血液中对其进行检测并计数。ctDNA来自肿瘤细胞的体细胞突变，不同于遗传突变的是其存在于体内每个细胞。因此，ctDNA是一种特征性的肿瘤生物标记物，并且还可以被定性、定量和动态追踪。
目前，ctDNA技术的样本取材主要为血液，具体来说为人的血清血浆（去除了红细胞和白细胞）。与基于组织样本的检测方法相比，ctDNA技术由于选用血液作为检测样本，优势体现在：①无痛无创。组织样本通常需要通过穿刺等手段取得，患者需承受极大痛苦，而ctDNA技术只需获取患者几毫升外周血；②有效克服肿瘤时空异质性，通过穿刺等方式取得的少量组织样本，有时难以代表全部肿瘤组织，而ctDNA可以综合来自全身肿瘤组织裂解释放的ctDNA，从而克服肿瘤的时间异质性，并且由于采样的无创特性，可以动态监测克服肿瘤的时间异质性；③ctDNA样本更易取得。在很多情况下，组织样本难以取得（如肿瘤切除后，短期内很难二次取样），对于难以取得组织样本的病例，ctDNA可以作为替代性检测方法达成预期目的。因此由于其明显的优势，目前已被临床逐渐运用到了肿瘤各个阶段，例如：辅助诊断、预后判断、靶向用药等环节。
ctDNA技术国外发展现状
目前国外从事液态活检的主要公司包括：Grail、Guardant Health、Personal Genome、Trovagene、Genomic Health、Janssen Diagnostics、Qiagen、RainDance和Biocept等，其中不乏有Illumina、罗氏等巨头涉足其中，他们通过成立子公司或并购等方式，布局ctDNA领域，甚至完成大量融资来进行癌症早筛的临床研究。
（1）Grail
Illumina于2016年初宣布成立针对癌症早期筛查的血液基因检测公司 Grail，以期在无症状的个体中诊断各种各样的癌症，达到尽可能的提前预防或治疗的效果，其投资者包括亚马逊创始人杰夫.贝佐斯及微软创始人比尔.盖茨等。
公司近日已完成B轮第一期融资，募得9亿美元，由 ARCH Venture Partners 和 Johnson & Johnson Innovation 联合领投，Amazon, Bristol-Myers Squibb, Celgene, McKesson Ventures, Merck，Tencent Holdings Limited 以及 Varian Medical Systems 跟投。公司计划在 B 轮融资完全结束时至少完成 10 亿美元融资。本轮融资将用于继续开发产品和验证早期癌症检测的血液测试。
2017年4月，公司宣布将与梅奥诊所，Sutter Health两家机构开展临床研究合作，基于Grail的NGS癌症ctDNA技术对来自两家机构的12万名女性病人进行长达5年的跟踪研究，从而开发更为行之有效的癌症早期活检和筛查系统。
（2）Guardant Health
Guardant Health由Illumina离职高管成立，2016年1月获得D轮融资1亿美元，由奥博资本领投，其它投资者包括光速创投、科斯拉创投以及红杉资本。公司推出的利用血液化验测序定位基因组以确定癌症的技术Guardant360，已被用于乳腺癌、肺癌、皮肤癌、结直肠或者前列腺癌测试。Guardant360目前已经被超过2万个癌症患者所使用。
（3）Biocept
2014年上市的Biocept主要从事CTCs和ctDNA技术用于肺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌和黑色素瘤的诊断与指导治疗。Biocept公布财报显示，2016年第四季度净利润为-418.69万美元，同比增长9.33%；营业收入为129.16万美元，同比增长491.7%。
（4）CAPPMedical
CAPPMedical是一家由斯坦福大学的科研人员创建的生物技术公司，主要利用NGS开发通过检测ctDNA进行癌症筛查和监测的技术。2015年3月，公司被罗氏收购。
ctDNA技术国内发展趋势
包括ctDNA在内的我国液态活检市场仍处于发展阶段，相比NIPT领域尚不成熟，我国政策及监管层面也处在探索完善阶段。
一方面，我国对基因检测领域呈现大力支持态势。根据《“十三五”生物产业发展规划》，2020年中国生物产业规模将达到8-10万亿元。基因检测领域，基因检测能力将覆盖50%以上出生人口；建设包含超过10万例中国人基因多样性发生频率的数据库和中国靶向药物用药信息知识库；在全国各省（区、市）建设至少1家基因技术应用示范中心；打造标准化基因检测、基因数据解读、液体活检等专业化独立第三方服务机构；并通过财政投入、价格医保、税收支持、金融服务、税收支持等为基因检测行业和企业提供全方位的政策支持。
另一方面，随着技术不断成熟及产品的市场化应用，国家发展和改革委员对我国基因检测技术应用示范中心逐步放开，并针对液态活检技术应用进行行业规范化。目前卫计委针对诸多从事ctDNA技术的企业进行了室间质评，同时已有部分企业荣获创新医疗器械资质批文，享受国家食品药品监督总局颁布的创新医疗器械特别审批程序。监管的不断完善对包括ctDNA技术在内的液态活检领域发展形成利好。
出于国家安全因素的考虑，中国长期对基因检测业务实施外商禁入政策。根据《外商投资产业指导目录（2016年修订）》：“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”属外商禁止投资领域。因此，目前中国肿瘤二代测序市场（包括基于ctDNA的测序服务）的参与者主要为本土企业，包括华大基因、贝瑞合康、安诺优达、南京世和、广州燃石、埃提斯（原名“思路迪”）、吉因家科技、海普洛斯、安可济、泛生子等多家企业，各家企业技术或与国际接轨从海外引入，或进行自主研发，种类繁多，平台多样，市场整体竞争格局日显发展端倪，已出现细分领域的龙头企业，但尚未形成垄断格局。
兴证资本长期关注包括液态活检在内的高新技术医疗行业，旨在为投资者寻找高投资价值企业。本报告内容及观点仅供参考，不构成任何投资建议。